IF=14.1， 单细胞RNA测序+空间转录组学：首次绘制甲状腺癌空间演化图谱
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今天介绍一项研究: 本研究整合单细胞与空间转录组技术，结果表明PTC细胞具有多种进化路径，主要由增强的好氧代谢、抑制的mRNA翻译和蛋白质合成以及细胞间相互作铁死亡抵抗性促进了PTC的演化。这一结果将推动对肿瘤内空间异质性及PTCs在空间和单细胞层面演化的认识，并提出更好的诊断策略。
首次将单细胞RNA测序（scRNA-seq）与高分辨率空间转录组学（SRT，55μm，~5000个点） 深度整合，在保留细胞异质性信息的同时，解析了乳头状甲状腺癌（PTC） 细胞在组织空间内的真实分布与演变关系。
清晰地描绘了PTC细胞在原位肿瘤组织中的多条空间演化路线，包括从正常上皮细胞演变为PTC细胞，以及PTC细胞内部的恶性演变。
通过整合分析，鉴定出与PTC恶性程度和转移潜能相关的两个独特的空间基因印记（恶性足迹和转移足迹），并进行了功能与临床验证。
揭示新机制：首次在PTC空间演化中，将有氧代谢增强、mRNA翻译抑制及铁死亡抵抗与肿瘤的恶性进展和转移联系起来。
样本策略：选择两名具有 BRAF V600E突变 的PTC患者（一例有淋巴结转移，一例无转移），分别采集其原发性肿瘤组织、癌旁组织和淋巴结组织。
技术整合：
对所有样本进行scRNA-seq，全面识别细胞类型和状态。
对肿瘤和癌旁组织进行高分辨率SRT，获取基因表达的空间定位信息。
使用 Seurat 等工具，将scRNA-seq鉴定出的细胞类型“投射”到SRT空间上，实现单细胞信息与空间位置的关联。
分析路径：
比较有/无转移患者肿瘤的空间异质性。
在SRT数据上利用空间轨迹推断（STREAM） 构建PTC细胞的空间演化路线，并分析驱动基因和通路。
筛选差异表达基因，构建并验证与恶性（Malignant footprint） 和转移（Metastatic footprint） 相关的基因印记。
结合公共数据库（TCGA）和体外细胞实验（使用B-CPAP细胞系），验证关键基因（如MDK）的功能及铁死亡抵抗在PTC演进中的作用。
空间异质性：
有淋巴结转移患者（Patient#1）的原发肿瘤组织表现出更高的空间异质性。SRT将PTC细胞划分为多个具有不同形态和空间分布的斑点簇（C1-C6）。
空间演化路线：
在转移患者的肿瘤中，发现了两条主要的空间演化路线：
路线一：位于肿瘤边缘的上皮细胞（Epithelial_ROI）演化为经典的恶性PTC细胞簇（C3）。该过程伴随有氧代谢（TCA循环、电子传递、ATP合成）增强和mRNA翻译与蛋白质合成被抑制。
路线二：已有的PTC细胞簇（C1_ROI）演化为另一个PTC细胞簇（C4），同样以翻译抑制为主要特征。
细胞间相互作用（如FN1-ITGA3/ITGB1、EFNA1-EPHA4）在演化中扮演重要角色。
恶性与转移基因印记：
恶性足迹（18个基因）：在肿瘤原位高表达的基因集，与细胞外基质重塑、脂代谢等功能相关。
转移足迹（16个基因）：在转移性淋巴结PTC细胞中特异性高表达的基因集，与内质网应激、抗原呈递等功能相关，但缺少了脂代谢相关通路。
关键基因 MDK（Midkine） 被验证可促进PTC细胞迁移、侵袭，并增强其对铁死亡诱导剂（RSL3）的抵抗。
铁死亡抵抗：
分析显示，与癌旁组织相比，转移患者的肿瘤组织中铁死亡相关基因（如GPX4， FTH1）表达上调，提示存在铁死亡抵抗。
无转移患者的肿瘤组织中此现象不明显。
这表明铁死亡抵抗可能促进了PTC的演进与转移。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）与高分辨率空间转录组学（SRT，55μm，~5000个点）
单细胞转录组解析细胞异质性，空间转录组定位其空间分布。二者整合首次在空间和单细胞两个维度上，全景式揭示了PTC细胞的瘤内空间演化路径与驱动机制。
揭示了PTC恶性进展中 “代谢重编程（有氧代谢增强）”与“翻译抑制”并存的独特分子特征，以及铁死亡抵抗这一新兴机制的作用。
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